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ARTICULO DEL MES JUNIO 2018

Comité de Soporte Vital Extracorpóreo

Comentario editorial

Artículo: Comentario al Ensayo Clínico EOLIA

Autores: Christian Casabella, Fernando Pálizas (h)

Comité de Soporte Vital Extracorpóreo

A partir de la epidemia de gripe H1N1 del año 2009 se ha visto un aumento marcado en la utilización de ECMO en las formas graves de síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA). Sin embargo, la evidencia bibliográfica que justifica dicho proceder se basa en series de casos, estudios retrospectivos, fisiológicos y un sólo ensayo clínico aleatorizado actual con ciertas limitaciones metodológicas 1. Recientemente, se ha publicado el estudio EOLIA 2 con el objetivo de evaluar si la utilización temprana de ECMO disminuye la mortalidad en relación a cuidados habituales en pacientes con SDRA grave e hipoxemia refractaria.

El estudio tiene un diseño multicéntrico, aleatorizado y controlado. El grupo control recibió una estrategia ventilatoria de acuerdo al estudio EXPRESS 3 (más decúbito prono en el 90 % de los casos y bloqueantes neuromusculares en el 100%) con la opción a cruzar al grupo ECMO si persistían severamente hipoxémicos. El grupo intervención recibió ECMO veno-venoso y una estrategia ventilatoria“ultraprotectiva”. Los criterios de inclusión fueron muy estrictos y seleccionaron una población de pacientes gravemente enfermos.

  1. PaFiO2<50 mmHG por más de 3 hs

  2. PaFiO2<80 mmHG por más de 6 hs

  3. pH < 7.25 y PaCO2 > 60 mmHG por más de 6 hs

  4. Con el paciente ventilado a 6 ml/kg, PEEP >10 cmH2O, uso de bloqueo neuromuscular (100% de los casos) y decúbito prono (65% de los casos pre randomización)

Se incluyeron 249 pacientes y el estudio se detuvo en el cuarto análisis interino por futilidad. A primera vista, los resultados no muestran diferencias significativas en la variable de resultados primaria mortalidad a los 60 días (35% en el grupo ECMO vs 46% en el grupo control (riesgo relativo, 0.76; 95% CI, 0.55 a 1.04; P = 0.07). Las variables de resultados secundarias: falla del tratamiento, días libres de insuficiencia renal, días libres de diálisis y días libres de shock mostraron todas mejores resultados en el grupo ECMO. Llamativamente, el 28% de los pacientes del grupo control requirieron ECMO como maniobra de rescate.

¿Esto significa el fin de una línea de investigación y que debemos abandonar el uso de ECMO en las formas más graves de SDRA?

Para responder esto, debemos discutir algunos aspectos acerca de la realización de un trabajo de estas características como fuera planteado previamente por Gattinoni y Quintel 4 en una editorial de contrapunto con los autores del EOLIA. Si bien los ensayos aleatorizados son el gold standard para demostrar la eficacia de una intervención terapéutica para ser válidos deben tener racional biológico, una hipótesis clara, un diseño adecuado y debe ser factible su realización (en cuanto a tasa de reclutamiento, número de pacientes y tiempo necesario).

En este caso, el racional biológico reside en que la utilización de ECMO permitiría limitar la potencia mecánica aplicada al pulmón y minimizar la injuria inducida por la ventilación mecánica (VILI). Utilizando los datos publicados calculamos la potencia mecánica antes y después de iniciado ECMO y observamos que disminuye significativamente (13.6 Joules pre randomización vs 5.05 Joules en día 1 de ECMO, figura 1), con lo cual queda asegurada la razonabilidad biológica. Sin embargo, traducir este beneficio teórico biológico en una disminución de la mortalidad requiere:

  1. Estimar la mortalidad atribuible a VILI

  2. Evaluar de qué manera ECMO la minimiza

  3. Considerar la morbimortalidad atribuible al tratamiento (ECMO)

 

Si se tienen en cuenta los datos del estudio ARMA5 , la mortalidad atribuible a VILI es aproximadamente 10% (mortalidad 31% vs 39.8%). Demostrar un 10% de diferencia de mortalidad entre ECMO y cuidados habituales, en una población con una mortalidad basal de 50% requiere de un tamaño muestral mayor a 700 pacientes, asumiendo que no hay mortalidad atribuible a ECMO. Considerando exclusivamente la inclusión de pacientes con SDRA grave le llevaría a 30 UCIs más de 10 años reunir esta cantidad de pacientes. Si bien el racional biológico es fuerte y la hipótesis es clara, un estudio de estas características es muy difícil de llevar a cabo.

El estudio EOLIA se diseñó esperando una diferencia de mortalidad de 20% entre los grupos ECMO y control, lo cual a primera vista parece una proyección optimista si se considera la mortalidad atribuible a VILI con las estrategias actuales de ventilación mecánica (ventilación protectiva, decúbito prono y bloqueo neuromuscular). En el estudio PROSEVA 6 la mortalidad del grupo prono en el primer cuartil de PaFiO2 45-87 mmHg fue de 24,2 %.

Para que el EOLIA sea positivo debería haberse dado las siguientes condiciones:

  1. Mortalidad atribuible a VILI alrededor del 20%

  2. que ECMO reduzca VILI a cero.

  3. No haya mortalidad atribuible al uso de ECMO.

Probablemente ninguna de estas tres condiciones sean ciertas en la actualidad, con lo cual que la disminución absoluta de mortalidad del 11% encontrada en el EOLIA no tenga significancia estadística no debería sorprendernos.

Para hacer aún más compleja la interpretación de los resultados el 28% de los pacientes del grupo control fueron cruzados a ECMO por presentar hipoxemia refractaria y deterioro hemodinámico progresivo.

Esto se produjo a una media de 6,5 días luego de la randomización. Este grupo presentaba niveles basales que evidenciaban un grado mayor de compromiso del sistema respiratorio:

  1. Mayor presión meseta: 31.7±5.5 vs. 28.5±4.1 cmH2O; diferencia media, 3.2 cmH2O; 95% CI, 1.2 a 5.2.

  2. Mayor Delta P o driving pressure: 20.2±6.1 vs. 16.6±5.3 cmH2O; diferencia media, 3.6 cmH2O; 95% CI, 1.2 a 6.0.

  3. Menor Complacencia del sistema respiratorio: 21.3±9.2 vs. 27.1±11.0 ml/cmH2O; diferencia media, −5.8 ml/cmH2O 95% CI, −10.4 a −1.1.

  4. Más cuadrantes con infiltrados en la radiografía de tórax: 3.7±0.6 vs. 3.3±0.9 cuadrantes; diferencia media 0.5 cuadrantes; 95% CI, 0.1 a 0.8.

La mediana de PaO2FiO2 en el momento del cruce al grupo ECMO era de 51 mm Hg y la mediana de saturación arterial de oxígeno de 77%. Conjuntamente con estos valores se evidenció aumento de las necesidades de drogas vasoactivas y aumento en los niveles de lactato en sangre en las 24 horas previas al cruce de grupo. Al momento de pasar de grupo 9 pacientes presentaron paro cardíaco (7 de los cuales fueron puestos en ECMO venoarterial con reanimación cardiopulmonar extracorpórea o ECPR), 7 desarrollaron fallo cardíaco derecho y 11 necesitaron terapia de reemplazo renal. La mortalidad a los 60 días en este grupo fue de 57% vs 41% entre los otros pacientes del grupo control que no se cruzaron (riesgo relativo 1.39; 95% CI, 0.95 a 2.03). Esto hace dificultoso el análisis de los datos ya que podría contribuir a diluir el beneficio potencial de ECMO. Cabe preguntarse cuáles hubieran sido los resultados en el caso de no permitirse el crossover y que el 70% de estos pacientes hubiesen fallecido.

La tasa de sangrados menores fue mayor en el grupo ECMO pero no hubo diferencias significativas en cuanto a eventos adversos serios (stroke hemorrágico, sangrado masivo, neumotórax, neumonía asociada al respirador).

Imagen 1 ECMO

 

Figura 1. Potencia Mecánica aplicada al sistema respiratorio en el grupo ECMO antes e inmediatamente después de la randomización.

 

Retomando la pregunta inicial, creemos que este estudio no nos brinda una respuesta definitiva con respecto al uso de ECMO en SDRA. Las limitaciones más importantes se relacionan con la posibilidad de permitir el cruce de pacientes del grupo control al grupo ECMO y la dificultad que genera este diseño en el análisis de los datos de mortalidad. Por otro lado la excesiva expectativa del efecto protector de ECMO y una estimación de la mortalidad atribuible a VILI no acorde a la evidencia actual.

 

En 1979 Zapol y cols 7 intentaron determinar si el uso de ECMO en SDRA era beneficioso. Debido a las limitaciones técnicas inherentes al momento de desarrollo de la tecnología extracorpórea, a la modalidad utilizada (ECMO VA) y a la estrategia ventilatoria aplicada (que era el standard de ese momento) el estudio fue negativo lo que derivó en el abandono del uso de ECMO. Sin embargo el avance tecnológico y una mayor comprensión de la fisiopatología del SDRA nos depositó en este nuevo trabajo.

 

Las lecciones más importantes que debemos aprender de estos hechos cronológicos con respecto al uso de ECMO y SDRA son:

 

  1. que este último trabajo negativo no debe llevar al abandono de la técnica

  2. que grupos muy seleccionados de pacientes con SDRA podrían beneficiarse del uso temprano y apropiado de ECMO y una estrategia ventilatoria que minimice la potencia mecánica aplicada al pulmón

  3. continuar la investigación clínica con aproximaciones estadísticas que nos permitan obtener los mejores resultados incluyendo al menor número de pacientes posibles (técnicas de enriquecimiento predictivo8).

 

 

 

 

 

Bibliografía

 

  1. Peek GJ, Mugford M, Tiruvoipati R, et al. Efficacy and economic assessment of conventional ventilatory support versus extracorporeal membrane oxygenation for severe adult respiratory failure (CESAR): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2009; 374: 1351-63

  2. Combes A, Hajage D, Capellier G, et al. Extracorporeal membrane oxygenation for severe acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 2018; 378: 1965-75.

  3. Mercat A, Richard JC, Vielle B, et al. Positive end-expiratory pressure setting in adults with acute lung injury and acute respiratory distress syndrome: a randomized controlled trial. JAMA 2008; 299: 646-55.

  4. Gattinoni L, Quintel M. Do we need randomized clinical trials in extracorporeal respiratory support? No. Intensive Care Med. 2017 Dec; 43(12):1866-1868. doi: 10.1007/s00134-017-4826-9.

  5. Acute Respiratory Distress Syndrome Network, Brower RG, Matthay MA, Morris A, Schoenfeld D, Thompson BT, Wheeler A (2000) Ventilation with lower tidal volumes as compared with traditional tidal volumes for acute lung injury and the acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 342(18):1301–1308

  6. Guerin C, Reignier J, Richard JC, et al. Prone positioning in severe acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 2013; 368: 2159-68.

  7. Zapol WM, Snider MT, Hill JD, et al. Extracorporeal membrane oxygenation in severe acute respiratory failure: a randomized prospective study. JAMA 1979; 242:2193-6.

  8. GoligherEC,AmatoMBP,Slutsky AS. Applying Precision Medicine to Trial Design Using Physiology. Extracorporeal CO2Removal for Acute Respiratory Distress Syndrome. Am J Respir Crit Care Med.2017 Sep 1;196(5):558-568.

 

 

 

 

 


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