Sociedad argentina de terapia intensiva

Formando Profesionales en Cuidados Intensivos

 Artículo del Mes

Early Sedation with Dexmedetomidine in Critically Ill Patients.

Shehabi Y, Howe BD, Bellomo R, Arabi YM, Bailey M, Bass FE, Bin Kadiman S, McArthur CJ, Murray L, Reade MC, Seppelt IM, Takala J, Wise MP, Webb SA; ANZICS Clinical Trials Group and the SPICE III Investigators

Abstract

BACKGROUND:
Dexmedetomidine produces sedation while maintaining a degree of arousability and may reduce the duration of mechanical ventilation and delirium among patients in the intensive care unit (ICU). The use of dexmedetomidine as the sole or primary sedative agent in patients
undergoing mechanical ventilation has not been extensively studied.

METHODS:
In an open-label, randomized trial, we enrolled critically ill adults who had been undergoing ventilation for less than 12 hours in the ICU and were expected to continue to receive ventilatory support for longer than the next calendar day to receive dexmedetomidine as the sole or
primary sedative or to receive usual care (propofol, midazolam, or other sedatives). The target range of sedation-scores on the Richmond Agitation and Sedation Scale (which is scored from - 5 [unresponsive] to +4 [combative]) was -2 to +1 (lightly sedated to restless). The primary
outcome was the rate of death from any cause at 90 days.

RESULTS:
We enrolled 4000 patients at a median interval of 4.6 hours between eligibility and randomization. In a modified intention-to-treat analysis involving 3904 patients, the primary outcome event occurred in 566 of 1948 (29.1%) in the dexmedetomidine group and in 569 of 1956 (29.1%) in the usual-care group (adjusted risk difference, 0.0 percentage points; 95% confidence interval, -2.9 to 2.8). An ancillary finding was that to achieve the prescribed level of sedation, patients in the dexmedetomidine group received supplemental propofol (64% of patients), midazolam (3%), or both (7%) during the first 2 days after randomization; in the usualcare group, these drugs were administered as primary sedatives in 60%, 12%, and 20% of the patients, respectively. Bradycardia and hypotension were more common in the dexmedetomidine group.

CONCLUSIONS:
Among patients undergoing mechanical ventilation in the ICU, those who received early dexmedetomidine for sedation had a rate of death at 90 days similar to that in the usual-care group and required supplemental sedatives to achieve the prescribed level of sedation. More adverse events were reported in the dexmedetomidine group than in the usual-care group.(Funded by the National Health and Medical Research Council of Australia and others; SPICE III
ClinicalTrials.gov number, NCT01728558.)


Resumen:

Shehaby y cols. publicaron en 2019 un estudio aleatorizado, abierto y multicéntrico (SPICE III) con el objetivo de evaluar eficacia y seguridad de la administración temprana de dexmedetomidina, sola o en combinación, frente a sedantes habituales en pacientes críticos adultos con menos de 12 horas de ventilación mecánica.1 Como resultados principales se evaluaron la mortalidad por cualquier causa a los 90 y a los 180 días, entre otros desenlaces. Se aleatorizaron 4000 participantes, de los cuales 96 no dieron consentimiento o se perdieron en el seguimiento, quedando un total de 3904 en análisis por intención de tratar modificado. Para los dos grupos los participantes presentaban una media de edad de 61 años, un puntaje promedio inicial de APACHE II de 22, una mediana de puntaje inicial de RASS de -4 (Rango intercuartilo: -5 a -2) y el 88 % de los diagnósticos de admisión eran síndromes respiratorios, sepsis, síndromes gastrointestinales o cardiovasculares. La administración con dexmedetomidina comenzó sin dosis de carga y a 1 μg/kg/h hasta un máximo de 1,5 μg/kg/h
hasta lograr en rango objetivo de la puntuación RASS de -2 a 1. La administración de otros sedantes estuvo permitida en este grupo dependiendo de la puntuación RASS objetivo o según otra necesidad para cada participante. Como comparador se utilizó midazolam, propofol, y otros sedantes (no especifica), la administración de dexmedetomidina estuvo permitida en agitación no controlada en este grupo, mientras que el uso de clonidina y remifentanilo estuvo prohibido
para los dos grupos.

El 97,7 % de los participantes del grupo tratamiento recibieron dexmedetomidina con una duración media de 2,6 días. Del total de los que recibieron el tratamiento, también se les combinó propofol (64,7%), midazolam (2,9%) o ambos (6,9%) en los primeros dos días. Las medianas de dosis utilizadas de propofol fueron de 0,4 mg/kg/h y de midazolam de 0,005mg/kg/h para este grupo. El 98,3% de los participantes del grupo control recibieron los sedantes habituales, y del total de éstos un 92 % recibió propofol y/o midazolam con una duración media de 2,67 y 1,51 días respectivamente. El 11,5 % de los participantes de este grupo
también recibieron dexmedetomidina, con una duración media de 1,26 días. Para este grupo las medianas de dosis utilizadas para propofol fueron de 0,7 mg/kg/h y de midazolam de 0,01mg/kg/h. Durante los primeros dos días el porcentaje de participantes con puntuaciones RASS en el rango objetivo de sedación fue de 56,6% en el grupo de dexmedetomidina y de 51,8% en el grupo control. Sin embargo, el porcentaje de participantes con indicación de sedación profunda (puntuaciones RASS en el rango -5 a -3) fue del 40,0% en el grupo de dexmedetomidina y del 45,6% en el grupo control. En el trascurso del estudio los dos grupos recibieron como medicación adjunta fentanilo, morfina, alfentanilo, haloperidol y bloqueantes neuromusculares.
El estudio no encontró diferencias estadísticamente significativas entre los grupos para la mortalidad por cualquier causa a los 90 y 180 días, en el porcentaje de pacientes internados a los 180 días, en los días sin coma o delirio a los 28 días, en los días sin ventilación mecánica a los 28 días, entre otros desenlaces. El grupo de dexmedetomidina presentó más eventos adversos totales (188; 9,6%) y serios (35; 1,8%) que el grupo control. El evento adverso más reportado
fue la bradicardia e hipotensión, mientras que el evento adverso serio más reportado fue la asistolia (14 vs 2), bradicardia (13 vs 1) e hipotensión (10 vs 1).

Comentarios
Farm. Manuel Donato, Farmacéutico especialista en Hospital,
Dra. Rosa Reina, Intensivista, UCI, H.I.G.A. San Martín, La Plata,
Comité de Sedación, Analgesia y Delirium (SAD), Sociedad Argentina de Terapia Intensiva (SATI)
Luego de la aleatorización, los participantes presentaban una mediana de RASS de -4 (Rango Intercuartilo: -5 a -2) sin diferencias significativas entre los grupos de dexmedetomidina y control. Durante el estudio, el RASS objetivo (sedación ligera: RASS -2 a +1) se logró en un poco más de la mitad de los participantes mientras que el resto estuvieron en sedación profunda para los dos grupos. Resulta importante destacar esto debido a que el análisis de mortalidad a los 90
días y de demás desenlaces fueron realizados en la población total, es decir, pacientes con sedación objetivo lograda y pacientes con sedación no objetivo (sedación profunda: RASS -5 a 3). Hubiera sido esclarecedor que los autores hubieran planteado en el protocolo hacer un análisis de subgrupo evaluando estos desenlaces entre participantes en RASS objetivo frente a los que tuvieron sedación profunda para sacar conclusiones concretas.2 La guía de práctica clínica para la prevención y el tratamiento del dolor, la agitación/sedación, el delirio, la inmovilidad y la alteración del sueño en pacientes adultos en la unidad de cuidados
críticos (PADIS) del año 2018, recomiendan la sedación ligera frente a profunda en pacientes críticos adultos con ventilación mecánica.3 En estos pacientes también recomiendan utilizar fármacos no benzodiazepínicos (propofol o dexmedetomidina) frente a las benzodiazepinas (midazolam o lorazepam) debido a sus beneficios a corto y largo plazo. En este estudio se utilizaron dosis de los sedantes dentro de los márgenes recomendados por las guías de práctica
clínica, sin embrago una gran cantidad de participantes del grupo dexmedetomidina requirió la combinación con propofol, midazolam o ambos para el manejo de la sedación a corto plazo. Los eventos adversos totales y eventos adversos serios relacionados a los fármacos fueron pocos, pero ambos fueron significativamente más frecuentes en el grupo dexmedetomidina. Entre los eventos adversos serios se destacan la hipotensión y bradicardia, donde se ha llegado a practicar masaje cardíaco en algunos participantes. Como se expresó anteriormente, más de la mitad de los participantes en el grupo dexmedetomidina recibió también propofol, y es conocido que ambas pueden causar los eventos adversos mencionados.4–7 Sin embargo, es incierto qué podría suceder con la frecuencia cardíaca (FC) y la tensión arterial (TA) si se utilizaran juntas. Propofol junto con dexmedetomidina no suele ser una combinación frecuentemente utilizada en la
práctica diaria y menos si se desea mantener una sedación ligera. Elgebaly y col. compararon la utilización de dexmedetomidina frente propofol para mantener una sedación ligera (RASS -2 a +1) en el posoperatorio de cirugía cardíaca encontrando mayor descenso significativo en la FC y la TA en el grupo propofol comparado con el grupo dexmedetomidina.8 Algunos autores consideran que la acción selectiva α2 de la dexmedetomidina puede ofrecerle una mayor
estabilidad hemodinámica; a bajas dosis el efecto dominante agonista de los receptores α2 es una reducción en el tono simpático. Los mismos autores argumentan que el efecto neto de la dexmedetomidina es una reducción significativa de las catecolaminas circulantes con un ligero descenso en la TA y la FC; su administración como una infusión continua estaría asociada con cambios hemodinámicos más predecibles y estables.9,10 Por otro lado, una base de datos
especializada expone que la infusión con dexmedetomidina puede provocar una hipotensión seria en el 25 a 54% y bradiarritmia seria en el 5 al 14% de los casos.7 Además, como reconocen los autores, no evaluaron en detalle otros aspectos, como el uso de vasopresores, administración de fluidos, o terapia de reemplazo renal, que quizás podrían haber contribuido a que estos pacientes tuvieran más hipotensión, bradicardia, y paro cardíaco.

Como concluyen Shehabi y cols., este artículo es muy interesante en relación a que los pacientes críticos adultos en ventilación mecánica podrían recibir infusión de dexmedetomidina en forma precoz o como único agente sedante con beneficio en algunos desenlaces, aunque no impacte en la sobrevida de los mismos. Sin embargo, resulta incierto asociar sólo a la dexmedetomidina los beneficios y eventos adversos reportados en este estudio debido a la combinación pacientes y de los fármacos.


Referencias

1. Shehabi Y, Howe R, Bellomo Y., Arabi M, Bailey FE. Early Sedation with Dexmedetomidine in Critically Ill Patients. Massachusetts Med Soc. 2019:1-12.
2. Early Goal-Directed Sedation Compared With Standard Care in Mechanically Ventilated Critically Ill Patients (SPICE III RCT). ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01728558. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01728558. Published 2012. Accessed May 26, 2019.
3. Devlin JW, Skrobik Y, Vice-chair F, et al. Clinical Practice Guidelines for the Prevention and Management of Pain , Agitation / Sedation , Delirium , Immobility , and Sleep Disruption in Adult Patients in the ICU.; 2018.
4. Srivastava VK, Agrawal S, Kumar S, Mishra A, Sharma S, Kumar R. Comparison of Dexmedetomidine, Propofol and Midazolam for Short-Term Sedation in Postoperatively Mechanically Ventilated Neurosurgical Patients. J Clin diagnostic reseach. 2014;8(9):4-7.
5. Jakob SM. Dexmedetomidine vs Midazolam or Propofol for Sedation During Prolonged Mechanical Ventilation. J Am Med Assos. 2012;307(11):1151.
6. Herr DL, Sum-Ping STJ, England M. ICU sedation after coronary artery bypass graft surgery: dexmedetomidine-based versus propofol-based sedation regimens. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2003;17(5):576-584.
7. Micromedex solutions. www.micromedexsolutions.com. Published 2019. Accessed May 26, 2019.
8. Elgebaly AS, Sabry M. Sedation Effects by Dexmedetomidine versus Propofol in Decreasing Duration of Mechanical Ventilation after Open Heart Surgery. Ann Card Anaesth. 2018;21:235-242.
9. Anger KE, Szumita PM, Baroletti SA, Labreche MJ, Fanikos J. Evaluation of dexmedetomidine versus propofol-based sedation therapy in mechanically ventilated cardiac surgery patients at a tertiary academic medical center. Crit Pathw Cardiol. 2010;9(4):221-226.
10. Conti G, Ranieri VM, Costa R, et al. Effects of dexmedetomidine and propofol on patient-ventilator interaction in difficult-to-wean, mechanically ventilated patients: A prospective, open-label, randomised, multicentre study. Crit Care. 2016;20(1):1-8.

 


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